El nombre del pueblo de Guayanilla se deriva de Guadianilla, nombre dado por los españoles que al llegar a esta región lo bautizaron con ese nombre. También llamaron al primer poblado cristiano que establecieron los españoles como Guadianilla.
Guayanilla se fundó alrededor del 27 de febrero de 1833, cuando Puerto Rico estaba bajo el gobierno de Don Miguel de la Torre. La declaración como pueblo fue debido al gran aumento de población que había en el lugar, y su primer alcalde fue Don Ramón González. Entre los fundadores habían franceses, catalanes, venezolanos y criollos. El lugar era un valle agrícolamente próspero, favorecido por el fácil acceso al mar. La facilidad de acceso por la bahía y siendo este un valle fértil permitió a los vecinos cultivar la caña de azúcar en las costas y el café en las montañas convirtiéndose en un lugar agrícola prospero. En dicho pueblo se desarrollaron famosas haciendas de cana y café en diversos puntos: Hacienda Fortuna, Rufina, San Colombano, Anita, Formalidad, entre muchas otras que hubieron para esa época. El fruto comercial de mayor importa económica para el siglo 19, era la caña de azúcar. Se procesaba en trapiches, donde se extraía el jugo de la caña. La mayor parte del trabajo lo realizaban los esclavos, traídos de África y del Puerto Saint Thomas. En la segunda mitad del siglo 19 se propagó el cultivo del café en la zona montañosa.
En Guayanilla no había hospitales ni casas de beneficencia, solo contaban con un medico pagado por el municipio. Muchas personas murieron atacadas por epidemias como la fiebre amarilla y el tétano. Durante el siglo pasado se le dio prioridad a la educación primaria.
La iglesia asumía la tarea de enseñanza pública y no fue hasta 1848 que el gobierno se encargo de la misma. Guayanilla por ser pueblo que mira hacia el mar, tuvo un gran auge en el movimiento marítimo durante el siglo 19. El tráfico terrestre se hacía en coches de caballos y carretas de bueyes. Para el año 1838 comenzó la construcción de la Iglesia Parroquial, la cual terminaron en el 1840 y fue bendecida el 12 de junio de 1841, bajo la advocación de la Inmaculada Concepción de María. En el 1908 se organizó el Distrito Escolar Guayanilla-Peñuelas. Don Francisco Rodríguez López fue el primer Inspector de Escuelas. En el 1909 se construyó el primer edificio escolar posteriormente designado con el nombre de Luis Muñoz Rivera. En el 1922 se inauguró la Escuela Padre Nazario y en el 1961 el sacerdote italiano Napoleón Fruscoloni fundó el Colegio Inmaculada Concepción.
La Central Rufina fue la primera factoría azucarera establecida en Guayanilla, esta era una de las principales fuentes de empleo en nuestro pueblo durante las primeras cinco décadas del siglo XX, hasta que cerró en el 1967. La segunda central fue la de San Francisco la cual cerró en el 1978.
En la década del cincuenta se inicio el Complejo Petroquímico Peñuelas-Guayanilla, la primera compañía en establecerse fue la "Commonwealth Oil Refining Company (CORCO)". Esta comenzó operaciones en enero de 1956 y cerro en el 1982 debido a problemas de salud que confrontaba el poblado.
Actualmente el pueblo cuenta con varios comercios que son la fuente principal de economía.
